Sex-specific differences in Parkinson's disease: an integrated study of circulating biomarkers, metabolism and cellular response to α-synuclein toxicity

Il morbo di Parkinson rappresenta la seconda malattia neurodegenerativa più diffusa dopo l'Alzheimer, emergendo come una crescente sfida sanitaria e sociale a livello globale.Si tratta di una patologia cronica e progressiva che colpisce selettivamente i neuroni dopaminergici della Substantia Nigra pars compacta, ed è caratterizzata non solo da sintomi motori, ma anche da un ampio spettro di manifestazioni non motorie che hanno un profondo impatto sulla qualità della vita dei pazienti.Sebbene l'eziologia della malattia rimanga in parte sconosciuta, è ormai evidente che il Parkinson è una condizione multifattoriale, in cui componenti genetiche, ambientali, immunologiche e metaboliche interagiscono tra loro.Tra i meccanismi molecolari implicati nella patogenesi, un ruolo centrale è svolto dallo stress ossidativo, dall'accumulo di α-sinucleina, dalla disfunzione dei sistemi di degradazione cellulare e dall'infiammazione cronica del sistema nervoso centrale.La presenza di aggregati citotossici di α-sinucleina rappresenta il principale marcatore distintivo del Parkinson.Le forme oligomeriche e fibrillari della proteina, presenti in equilibrio dinamico tra loro, alterano numerosi processi cellulari, tra cui l'omeostasi mitocondriale, il traffico vescicolare, l'autofagia, lo stress del reticolo endoplasmatico e la risposta infiammatoria.Ad oggi, la diagnosi del morbo di Parkinson si basa principalmente su criteri clinici, fondati sui sintomi motori e non motori del paziente, nonché sull'uso di tecniche di neuroimaging e sulla somministrazione di test volti a valutare i deficit cognitivi e motori.La ricerca si è concentrata sull'identificazione di biomarcatori affidabili che possano supportare la diagnosi precoce, la stratificazione dei pazienti, il monitoraggio della progressione e la valutazione della risposta terapeutica.Sebbene siano in studio numerosi marcatori, particolare attenzione è rivolta all'αsinucleina e alle sue forme aggregate o modificate, presenti nel liquido cerebrospinale, nelle cellule del sangue e negli esosomi plasmatici, oltre che a marcatori di danno neuronale.Negli ultimi anni, la ricerca sulle malattie croniche ha iniziato a includere il sesso, e in parte anche il genere, nell'identificazione e caratterizzazione di nuovi biomarcatori.Nel Parkinson, uomini e donne presentano una diversa suscettibilità alla malattia, non solo in termini di sintomi, ma anche in termini di incidenza, aggregati e fibrille) per indagare le risposte specifiche in base al tipo cellulare e al sesso.L'esposizione all'α-sinucleina ha influenzato la vitalità cellulare in modo dose-e conformazione-dipendente, con le fibrille che hanno mostrato la maggiore citotossicità.Le cellule SH-SY5Y di origine femminile hanno mostrato una maggiore resistenza allo stress indotto dall'α-sinucleina, attivando in modo robusto i percorsi antiossidanti (Nrf2, SOD2, NQO1), mitofagici (PARKIN, DJ-1, LC3, BECLIN) e della risposta alle proteine mal ripiegate (BIP, ATF6).Al contrario, le cellule BE(2)-M17 di origine maschile hanno mostrato un aumento del danno ossidativo, depolarizzazione mitocondriale, stress del reticolo endoplasmatico (attivazione di CHOP) e segnali pro-apoptotici (upregolazione di BAX, ridotto rapporto BCL2/BAX).Complessivamente, questi risultati dimostrano che il sesso biologico influenza significativamente l'equilibrio redox, la regolazione infiammatoria e la vulnerabilità cellulare alla tossicità dell'α-sinucleina.L'integrazione di analisi biochimiche, immunologiche e metabolomiche con modelli cellulari differenziati per sesso fornisce nuove prospettive sui meccanismi molecolari sesso-dipendenti alla base del morbo di Parkinson e rappresenta una strategia promettente per l'identificazione di biomarcatori sesso-specifici e per approcci terapeutici personalizzati. Abstract in EnglishPD represents the second most widespread neurodegenerative disease after Alzheimer's, emerging as a growing health and social challenge at a global level.It is a chronic and progressive pathology that selectively affects the dopaminergic neurons of Substantia Nigra pars compacta, and is characterized not only by motor symptoms, but also by a broad spectrum of non-motor manifestations that have a profound impact on the quality of life of patients.Although the etiology of the disease remains partly unknown, it is now evident that PD is a multifactorial condition, in which genetic, environmental, immunological and metabolic components interact with each other.Among the molecular mechanisms implicated in pathogenesis, a central role is played by oxidative stress, α-synuclein accumulation, dysfunction of cellular degradation systems and chronic inflammation of the central nervous system.The presence of cytotoxic aggregates of